Что такое тромболитики — обзор самых эффективных препаратов

Разработка тромболитиков, ДНК-нанороботов, диагностика раковых клеток – ученый Анна Фахардо о развитии биологических исследований в IT-вузе

Как успешно развивать биотехнологии в лучшем IT-вузе страны? Приглашать правильных исследователей! Молодой ученый также курирует два проекта по контрактам федеральной программы «Фарма 2020», которые включают в себя доклинические исследования. А в конце прошлого года она стала победительницей SCAMT Achievement Award. О своей научной работе Анна рассказала ITMO.NEWS.

Как вы оказались в Университете ИТМО?

Бакалавриат и магистратуру я окончила в Политехническом университете Петра Великого. Параллельно я проводила научные исследования в Институте токсикологии Федерального медико-биологического агентства. После магистратуры я хотела продолжить заниматься наукой в области биологии, но одновременно хотелось попробовать что-то новое. Я понимала, что работать на какое-либо предприятие типа BIOCAD меня без опыта едва ли возьмут. А тут на одном из рекрутинговых сайтов я увидела вакансию клеточного биохимика в лаборатории SCAMT. И, что самое главное, они искали человека, который готов был бы поступить в аспирантуру. Это меня особенно зацепило. При этом до этого я не занималась молекулярной биологией, но решила попробовать, и меня взяли.

То есть вам было важно продолжать заниматься наукой? А когда вы осознали, что хотите работать в этой области и дальше?

Да, в моем выборе определяющей была именно возможность проводить научные исследования. Университет ИТМО – это все-таки научно-исследовательский институт, здесь науке отдается большое внимание. В Политехническом университете немного другая организация – именно поэтому свои первые научные исследования я проводила в Институте токсикологии и поэтому искала новое место для аспирантуры, а не осталась в альма-матер. Мне хотелось больше творить, искать, создавать. Ведь в Институте токсикологии я занималась доклиническими исследованиями, а это такая экспериментальная работа, которая ведется строго по протоколу и в которой очень мало творческого процесса.

То, что я хочу остаться в науке, я окончательно поняла, пожалуй, ближе к концу магистратуры. Я осознала, что мне очень интересно проводить эксперименты, планировать научные исследования, изучать наномир, то есть постоянно быть первооткрывателем. Я люблю видеть результаты своей работы, читать научные статьи – меня привлекает абсолютно все в научной деятельности.

Какие исследования вы проводили в Институте токсикологии?

Мы исследовали маркеры повреждения нервной системы при острых отравлениях такими веществами, как, например, этанол. При этом я говорю не о таких отравлениях, когда просто немного переборщил с алкоголем, а когда человек впадает в коматозное состояние. Мы исследовали биологический материал животных и людей, которые находятся именно в таком состоянии. В столь тяжелых отравлениях серьезно угнетается центральная нервная система. Мы искали маркеры, то есть изменения в биохимических показателях, которые могут указывать на дальнейшие процессы в организме, то есть служат «предвестниками» тяжести повреждений. Благодаря таким исследованиям можно в теории научиться предсказывать дальнейшее состояние пациентов, чтобы вовремя оказывать им медицинскую помощь и не допускать ухудшения работы систем организма.

Когда вы пришли в SCAMT, чем вы начали здесь заниматься?

Мои первые задачи, которые я здесь решала, были связаны с оценкой токсичности соединений, которые синтезируют в лаборатории химики. Очень часто рецензенты различных научных статей просят вставить в текст описание того, насколько биосовместимо то или иное соединение. Я и сейчас занимаюсь подобной работой.

Кроме того, когда я пришла в SCAMT, уже была подана заявка на грант федеральной целевой программы «Фарма 2020», которая ориентирована на развитие медицинской промышленности, и все вот-вот ждали результатов. И оказалось, что лаборатория получила грант, а я вошла в рабочую группу по конкурсному проекту.

Расскажите, что это за проект?

Это доклинические исследования магнитоуправляемого препарата для лечения тромбоза. Он состоит из пористой магнетитовой основы и заключенного в нее тромболитического фермента (подробнее о разработке читайте в материале ITMO.NEWS). В рамках контракта мы начали проводить доклинические исследования этого потенциального лекарственного препарата. Такие исследования проводятся только на животных, то есть в них не участвуют люди. Мы моделировали тромбы у животных, применяли это средство и смотрели, как рассасывается тромб, какие у препарата фармакокинетические параметры, то есть как он всасывается, распределяется и выводится из организма. Мы анализировали, насколько безопасен этот препарат. Его преимущество заключается в более низкой эффективной дозе по сравнению с другими тромболитиками. Сейчас проект находится на завершающей стадии, исследования показали высокую эффективность препарата, мы будем подаваться на патент.

В чем организационные сложности проведения доклинических исследований?

Это очень серьезная работа, и если проводить ее в стенах лишь одного института, то необходимо организовывать целый доклинический исследовательский центр, иметь штат сотрудников-специалистов в самых разных областях. Ведь необходимо анализировать огромное количество данных по общей токсичности и специфическим видам токсичности. Зачастую эта работа проводится в сотрудничестве с другими лабораториями и организациями.

Также вы занимаетесь исследованиями наноструктурированных лекарственных препаратов.

Да, мы сотрудничаем с группой Дмитрия Колпащикова, которая работает в университете Центральной Флориды, и занимается созданием ДНК-нанороботов. Одновременно с этим Дмитрий возглавляет в нашей лаборатории коллектив, занимающийся ДНК-нанороботами. Одно из возможных применений данных наноструктур – для лечения онкологических заболеваний.

Мы условно называем их нанороботами. На самом деле, это определенные последовательности нуклеотидов, которые могут комплементарно связываться с мРНК, кодирующими гены домашнего хозяйства (house-keeping genes). В результате РНК расщепляется. Почему это важно? Дело в том, что без этих мРНК клетка не будет синтезировать белки, необходимые для ее систем жизнеобеспечения, ведь гены домашнего хозяйства ответственны за удвоение ДНК, за синтез новых РНК, из которых синтезируются белки и так далее. Особенность этой технологии в том, что за счет определенных маркеров обеспечивается специфичность ее действия, то есть наши последовательности нуклеотидов не будут связываться с мРНК в здоровых клетках.

Это можно сделать также за счет выбора определенной маркерной последовательности нуклеотидов, характерной исключительно для раковых клеток. Часть группы, работающей по этому проекту, – наши магистранты под руководством Дмитрия – работают in vitro, то есть они смешивают последовательности мРНК с нанороботами и смотрят, происходит расщепление или нет. Я же занимаюсь тестированием полученных ДНК-нанороботов на раковых клетках человека. В основном это клетки рака шейки матки, нейробластомы (опухоль симпатической нервной системы). В этой работе мы также сотрудничаем с НИИ Гриппа, так как они обладают очень развитой приборной базой.

Какие исследования вы еще планируете проводить?

Сейчас я хочу продолжать исследования химических соединений, которые мы планируем использовать для терапии и диагностики локализации раковых клеток в организме. Это будет проект, который также потребует совместных усилий химиков, которые будут синтезировать вещества с заданными свойствами, физиков, которые будут изучать потенциал соединений в качестве радиосенсибилизаторов (веществ, которые повышают чувствительность клеток к воздействию на них ионизирующего облучения) и биологов, которые будут проверять биологическую активность соединений.

Как вы успеваете заниматься сразу несколькими научными проектами? Есть какая-то методика?

Когда я начала работать в Университете ИТМО, у меня не было опыта в сфере молекулярной и клеточной биологии, поэтому мне много помогали. Конечно, приходится много работать, и я не замечаю, как проходят дни, и каждый вечер удивляюсь, что уже восемь часов. Не скажу, что у меня есть какой-то секрет тайм-менеджмента. Просто в какой-то период ты отдаешь приоритет наиболее важной сейчас работе, а когда подходит дедлайн для другого проекта, приходится бросать все усилия на него. Однако все, что задумано, я успеваю делать. В теории можно сделать и больше, и всегда хочется делать больше: больше экспериментировать, исследовать, изучать идеи коллег. Тем более, это такая интересная научная область, которая, к тому же обещает помочь излечить неизлечимые сейчас заболевания. То есть я чувствую, что работаю ради чего-то масштабного.

Но, несмотря на мой энтузиазм, порой берет и усталость. Поэтому важно иметь и другие увлечения, помимо науки. По вечерам я стараюсь успевать на тренировки по волейболу, на выходных занимаюсь игрой на пианино, а также катаюсь на сноуборде.

Вам нравится работать на стыке разных наук? Получается, в SCAMT’е есть для этого условия?

Да, конечно работать на стыке наук здорово, за этим будущее. SCAMT дает для этого отличную возможность, так как в одной лаборатории работают химики и биологи. Также здесь часто приглашают людей из других организаций с докладами об их работе, поэтому это волей-неволей заставляет постоянно находиться в междисциплинарной области, постоянно узнавать что-то новое для себя, учиться понимать коллег с другой специализацией, чтобы планировать совместные исследования.

Как вы думаете, что изменилось в SCAMT за те полтора года, которые вы здесь провели, что позволяет лаборатории динамично развиваться?

Много, что поменялось. Когда я пришла сюда, лаборатория еще только обустраивалась, культуральный бокс для исследований в области клеточной биологии еще отстраивался. В химико-биологическом кластере обучалось только 8-9 магистрантов. Однако я почему-то была уверена, что здесь все будет налаживаться очень быстро. Так и получилось. Сейчас здесь работает очень много ученых, обучается несколько групп магистрантов по самым разным направлениям. Сотрудники и студенты постоянно подаются на какие-то грантовые конкурсы, то есть стараются заниматься актуальной наукой.

А сейчас вы хотите уйти работать в индустрию? Или реализовывать медицинские разработки можно и в стенах университета?

Нет, такого желания я не испытываю. Индустрия чаще всего направлена на создание уже готовых продуктов, в этом нет науки, нет полета мысли. В моем представлении работа на любом фармацевтическом производстве – это рутинная работа строго в соответствии с протоколом. В стенах же университета мы имеем возможность двигать науку, изобретать новые концепции и проверять, как они работают. Для удачной идеи можно получить финансирование для более углубленных исследований, когда-то, наверное, можно найти индустриальных партнеров. В любом случае я считаю, что наука и индустрия – немного разные сферы, и кому-то ближе одно, кому-то – другое.

«Феррер Интернасиональ»: СОМАЗИНА — доказанная эффективность при инсультах головного мозга

Организатором и спонсором сателлитного симпозиума в рамках Учредительного съезда врачей скорой и неотложной медицинской помощи выступила фармацевтическая компания «Феррер Интернасиональ» (Испания). Собравшихся в зале приветствовал маркетинг-менеджер компании по группе препаратов, применяемых при заболеваниях ЦНС, Карлос Лопес. Он рассказал о деятельности концерна «Феррер» в мире и о планах продвижения своей продукции на рынке Украины, в частности остановился на недавно зарегистрированных в нашей стране препаратах — НУКЛЕО ЦМФ ФОРТЕ (для лечения пациентов с заболеваниями периферической нервной системы) и СОМАЗИНА (цитиколин). Затем с докладом «Факторы, обусловливающие эффективность лечения инсульта» выступил заведующий кафедрой неврологии университета Сантьяго де Компостелла (Испания), профессор Хосе Кастильо. Он подробно изложил принципы терапии пациентов с инсультом. По его словам, острый инсульт головного мозга на сегодняшний день является одной из основных составляющих заболеваемости и причин смертности в развитых странах. Ежегодно около 4,5 млн людей во всем мире умирают вследствие инсультов (Sarti C. et al., 2000). Количество мозговых инсультов в последние годы прогрессивно возрастает, в первую очередь за счет ишемических нарушений мозгового кровообращения. Данная тенденция обусловлена, преимущественно, увеличением количества людей пожилого возраста, значительной распространенностью таких факторов риска мозгового инсульта, как артериальная гипертензия, сахарный диабет, ожирение, курение и др.

Нельзя не учитывать, что это заболевание становится тяжелым социально-экономическим бременем для общества. В странах Европы затраты здравоохранения, связанные с лечением пациентов с этой патологией, составляют около 4%. Например, во Франции стоимость постинсультной помощи в течение полутора лет для одного больного составляет 19 513 евро. Для успешного лечения при остром инсульте, начиная с самых первых этапов, необходимо придерживаться стратегии использования неотложных мер, которые включают в себя точную и быструю диагностику, коррекцию прогностических факторов, ограничение повреждения мозга и восстановление церебральной перфузии. Важным является использование врачом в своей деятельности протоколов ведения больных, основанных на самых современных данных.

Однако, несмотря на значительные успехи последних лет в диагностике и понимании многих патофизиологических механизмов инсульта, лечение остается далеко не удовлетворительным. В США спустя почти 5 лет после лицензирования рекомбинантного активатора тканевого плазминогена, предназначенного для лечения пациентов в течение первых 3 ч с момента возникновения инсульта, не появилось никаких новых препаратов, достоверно влияющих на исход заболевания (Davalos A. et al., 2002). Кроме того, невзирая на доказанную эффективность, в странах Европы и США тромболитическая терапия применяется лишь у 1–7% больных с ишемическим инсультом, что связано с жесткими критериями отбора пациентов для проведения этого метода лечения (European Stroke Initiative, 2003).

В последние годы появилось значительное количество препаратов, влияющих на течение биохимических процессов в нейронах и способствующих уменьшению ишемического повреждения мозговой ткани. К сожалению, на этапах III фазы клинических испытаний эффективность нейропротекторных препаратов так и не подтверждена до настоящего времени. В связи с этим интересным представляется метаанализ данных исследований, посвященных изучению применения в течение 6 нед препарата цитиколин у пациентов с острым ишемическим инсультом и его влияния на показатели общего выздоровления (Davalos A. et al., 2002). Цитиколин (цитидиндифосфатхолин, комплекс цитидина и холина) — лекарственное средство, которое является промежуточным звеном в синтезе фосфатидилхолина — одного из компонентов клеточных мембран. Более точно — это пролекарство. Биодоступность препарата как при пероральном, так и при парентеральном пути введения практически одинакова (Secades J. et al., 1995). После проникновения через гематоэнцефалический барьер компоненты цитиколина достигают нейронов ЦНС, где включаются в фосфолипидную фракцию мембран и микросом. Действуя синергично, цитидин и холин проявляют нейропротекторый эффект, связанный с активизацией биосинтеза структурных фосфолипидов в мембранах нейронов, увеличением мозгового метаболизма и воздействием на уровнях различных нейромедиаторов, в первую очередь ацетилхолина. Показана эффективность препарата при лечении пациентов с нарушениями мозгового кровообращения в острой фазе и в период реабилитации, черепно-мозговыми травмами и их последствиями, а также когнитивными, сенситивными, моторными и психоневрологическими расстройствами, связанными с церебральной патологией дегенеративного и сосудистого происхождения. На основании анализа совокупности данных проспективных рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых клинических исследований установлено достоверное повышение показателей выздоровления (в среднем на 5%) у пациентов с острым ишемическим инсультом, принимавших цитиколин внутрь, по сравнению с группой плацебо. Наиболее благоприятный результат отмечен в группе пациентов, принимавших цитиколин в дозе 2000 мг в сутки: вероятность благоприятных исходов при этом увеличивалась на 38% по сравнению с плацебо. Одновременно препарат не оказывал влияния на уровень 3-месячной смертности, а частота общих побочных эффектов была сравнимой в обеих группах. Представленный систематический обзор является веским подтверждением эффективности цитиколина (Davalos A. et al., 2002). В заключение Х. Кастильо подчеркнул необходимость дальнейшего продолжения исследований, направленных на изучение препаратов группы нейропротекторов.

По окончании сателлитного симпозиума состоялся круглый стол с участием испанских гостей и представителей ведущих вузов нашей страны, работающих в области экстренной медицинской помощи и медицины катастроф. Гостей из Испании приветствовали проректор по международным связям КМАПО, профессор Анатолий Косаковский и исполнительный директор Украинской ассоциации по борьбе с инсультом Марина Гуляева. Присутствующие живо интересовались организацией неотложной помощи постинсультным больным в Испании, методами диагностики и лечения инсультов, делились своим опытом, высказывали свои замечания и мнения.

По окончании круглого стола корреспонденту «Еженедельника АПТЕКА» удалось побеседовать с маркетинг-менеджером по группе препаратов, применяемых при заболеваниях ЦНС, компании «Феррер Интернасиональ» Карлосом Лопесом.

— Господин Лопес, к сожалению, до настоящего времени «Феррер Интернасиональ» не была представлена на украинском рынке. Расскажите, пожалуйста, подробнее о своей компании.

— Испанский концерн «Феррер Интернасиональ» является частью большого фармацевтического объединения, центральное подразделение которого расположено в Барселоне. Это международное объединение, которое сегодня успешно работает уже в 60-ти странах мира. Компания обладает достаточным опытом производства лекарственных средств, поскольку существует уже почти 50 лет. В Испании это 20-я по величине фармацевтическая компания. Основная направленность деятельности концерна «Феррер Интернасиональ» — выпуск препаратов для лечения пациентов с заболеваниями ЦНС. Один из основных наших продуктов на сегодня — это СОМАЗИНА, выведение которого на фармацевтический рынок Украины мы планируем начать с 15 декабря. Продукцию концерна «Феррер Интернасиональ» представляет компания «Фармасофт». Маркетингом и промоцией занимается компания «Би-фарма».

— Выход на новый рынок предполагает его изучение. Что Вам известно об украинском фармацевтическом рынке?

— Мы изучали, прежде всего, рынок препаратов для лечения пациентов с заболеваниями ЦНС. А этот рынок достаточно однороден во всей Европе. По современным данным, существует не так-то много средств для «разрешенной терапии» в случаях инсультов головного мозга. Главный принцип — доставка больного в больницу в кратчайшие сроки. Что касается фармакологической терапии, то на сегодняшний день достоверно доказана эффективность в отношении исходов инсультов лишь для двух групп препаратов — тромболитиков и средств так называемой неврологической защиты, или нейропротекторов, к которым относится цитиколин. Поэтому во всех развитых странах лечение при инсульте является довольно однотипным. Украина в этом списке не исключение, поскольку актуальность решения этой проблемы в Украине и Испании практически одинакова.

— Каковы рекомендации по лечению пациентов с инсультами в Испании?

— Препарат СОМАЗИНА входит в большинство протоколов лечения инсультов, принятых в качестве руководства к действию в клиниках Испании. Точно указана дозировка: 2 г в сутки в течение 6 нед.

— Представлен ли препарат СОМАЗИНА в странах Западной Европы и США?

— СОМАЗИНА зарегистрирована во многих странах. Объем продаж препарата составляет 70 млн евро. Каждый год мы регистрируем наш препарат в среднем в 5 странах мира. И этот процесс продолжается постоянно. В текущем году к этому перечню прибавится и Украина. Сегодня это первая восточноевропейская страна, на рынок которой мы выходим. В перспективе — рынки других стран Восточной Европы и бывшего СССР. o

За более подробной информацией просьба
обращаться по тел.: (044) 244-91-95.

Алексей Макаренков,
фото Игоря Кривинского

Список препаратов тромболитиков (фибринолитиков): классификация по поколениям, показания, противопоказания, побочные действия

Из статьи вы узнаете о тромболизисе и тромболитических препаратах, показаниях, противопоказаниях к использованию лекарственных средств, возможных осложнениях, побочных эффектах.

Механизм тромболизиса

Большое количество патологических состояний в сердечно-сосудистой системе сопровождается тромбообразованием, что несет угрозу жизни человека. Тромб – концентрат форменных элементов крови и фибрина – белка с высокой плотностью. Суть действия тромба – перекрытие просвета сосуда: частичное или полное. Результат – ишемия тканей, часто с некрозом. Если речь идет о венах, то исходом будет гангрена пораженного участка, если об артериях – остановка сердца, смерть.

Тромболитики – это группа селективных препаратов с исключительным воздействием на тромбы до их полного растворения. Они не предотвращают тромбообразование, как антиагреганты, а только купируют патологический процесс тромболизисом.

Суть механизма действия тромболитиков состоит в балансировке соотношения фибрина, который в норме всегда присутствует в кровотоке (при тромбозе его концентрация резко растет) и плазмина, уравновешивающего плотный фибрин. Контролирует процесс сложная сигнальная система.

Способы тромболизиса

Способов растворения тромба, перекрывшего сосуд всего два:

• внутривенное введение тромболитического препарата в кровяное русло, при котором растворяются все тромбы, которые на момент введения лекарства сформировались в организме человека;
• локальное – воздействие непосредственно на тромб в месте перекрытия просвета сосуда под контролем рентгена.

Оба метода эффективны в течение первых 6 часов с момента развития патологического процесса. Максимум результативности действия тромболитиков – третий час формирования тромба. Локальное воздействие сохраняет результативность иногда до 12 часов с начала тромбоза.

Легче всего растворить тромб в вене, поэтому при ТЭЛА эффективность выше, чем при инфаркте миокарда или инсульте. При этом нужно понимать, что при венозном тромболизисе (локальном) всегда сохраняется опасность попадания кусочков тромба в сосуды легких, а при артериальном тромболизисе (системном) – угроза неконтролируемого кровотечения.

Критерии эффективности тромборастворения

При стандартном разрушении тромба в артериях и венах препаратами постепенно восстанавливается кровоток, что проявляется сменой симптоматики патологического процесса. Наиболее заметно это при ишемическом инсульте:

• у пациента нормализуется чувствительность конечностей;
• постепенно возвращается мышечная сила;
• улучшается речь;
• восстанавливаются сухожильные рефлексы.

• нормализуется давление;
• купируется одышка.

При ОИМ оценивают степень болевого синдрома, общее самочувствие пациента и показатели ЭКГ, крови, УЗИ с допплерографией.

Классификация препаратов

На сегодня есть три поколения препаратов, осуществляющих тромболизис, которые принципиально отличаются друг от друга по механизму действия, степени безопасности, что принято учитывать при назначении лекарств.

Первое поколение

Тромболитические препараты плазменного происхождения, оказывают прямое протеолитическое действие на фибрин. Самые старые лекарства, обладают высокой эффективностью, за которую приходится расплачиваться серьезными осложнениями. Используются только в случае, когда иных вариантов просто нет:

• Фибринолизин – выделен из профибринолизина плазмы человека. Препарат прямого действия, недостаточно эффективен, медленно лизирует артериальные тромбы. Применяют при противопоказаниях к другим лекарствам-тромболитикам. Цена – 1450 рублей.
• Стрептокиназа (Кабикиназа, Целиаза, Тромбофлюкс) – продукт жизнедеятельности стрептококков. Очень опасный препарат с непревзойденной эффективностью. Действует сразу на все компоненты свертывающей системы крови, резко снижает вязкость биологической жидкости, вызывает обильные кровотечения при малейшей ошибке в дозе. Перед назначением следует оценить состояние пациента, взвесить все плюсы и минусы. Стоимость Стрептокиназы – 1050 рублей, Тромбофлюкса – 3 150 рублей.
• Урокиназа – впервые выделена из урины человека, отсюда – название. Неселективное средство, действует мощно, но грубо, используется с осторожностью. Воздействует в основном на фибрин. Демонстрирует антиагрегантные свойства, усиливает ломкость сосудов. Цена – 1 500 рублей.

На практике используют еще АПСАК (ацетилированный плазминоген-стрептокиназный комплекс) – аналог Стрептокиназы, отличается возможностью внутривенного струйного введения.

Второе поколение

Препараты-тромболитики непрямого действия, «работают» с плазминогеном, безопаснее первого поколения, считаются золотым стандартом тромболизиса:

• Актилаза (Актилизе) – обладает избирательным действием, так как влияет на предшественника плазмина, который находится в тромбе и связан с фибрином. Цена – 15 000 рублей.
• Альтеплаза – основная особенность – специализированная сфера применения: при перенесенном инфаркте, инсульте, ТЭЛА – в рамках основной терапии и для предотвращения рецидивов. Используется у детей и стариков, беременных и кормящих мам. Риск развития кровотечения заметно ниже. Стоимость – 22 300 рублей.
• Проурокиназа (Пуролаза) – производится из ДНК-рекомбинированных клеток почек человеческого эмбриона, выпускается в двух формах: негликолизированная рекомбинантная проурокиназа (саруплаза) гликолизированная рекомбинантная проурокиназа. Обе формы эффективны, гликолизированная действует быстрее. Сохраняются риски летальных кровотечений. Стоимость – 8500 рублей.

Третье поколение

Современные тромболитики – комбинация препаратов первого и второго поколения, которые взяли их лучшие свойства. Риск кровотечений минимизирован:

• Ретаплаза (Ланотеплаза, Антистреплаза) – специализированный препарат с фибринолитическим действием, лизирует тромбы, восстанавливает кровоток в коронарах. Показан после ОИМ или для профилактики ишемии при частичной закупорке сосуда. Стоимость – 26 600 рублей.
• Тенектеплаза (Метализе) – фибринолитик последнего поколения для лечения тромбоза после инсульта, инфаркта, перенесенных травм, ТЭЛА. Цена 25 000 рублей.
• Стафилокиназа (Фортелизин) – один из самых эффективных препаратов, синтезированный из штаммов золотистого стафилококка, не обладает аллергенностью. При использовании средства не отмечено ни одного летального исхода. Стоимость – 16 600 рублей.

Показания

Тромболитики применяются при заболеваниях, сопровождающихся тромбообразованием: венозным или артериальным. Основные из них следующие:

• ОИМ, ОНМК;
• ТЭЛА;
• тромбофлебит;
• периферические артериальные тромбозы:
• тромбы в магистральных сосудах;
• тромбоэмболия почечных, печеночных вен;
• тромбоз сетчатки;
• тромбоз имплантированных клапанов сердца;
• тромбирование центральной вены сетчатки;
• закупорка шунтов.

Назначение тромболитиков при ОИМ показано, если:

• диагностирован типичный ангинозный приступ ишемии, который не купируется в течение получаса Нитроглицерином;
• развилась блокада левой ножки пучка Гиса;
• на ЭКГ – зубец Q, изменения в сегменте ST;
• фиксируются симптомы кардиогенного шока.

Показания к назначению тромболитиков справедливы только при отсутствии абсолютных противопоказаний к их использованию с учетом данных ЭКГ и лабораторных тестов.

Противопоказания

Самым опасным является риск кровотечения, поэтому противопоказания к назначению тромболитиков могут быть абсолютными и относительными.

• подтвержденное внутреннее кровотечение;
• кровоточивость органов мочеполовой или пищеварительной системы;
• травмы с повреждением внутренних органов;
• биопсия, операции, если с момента их проведения прошло менее 10 суток;
• нейрохирургические вмешательства, если с момента их осуществления прошло менее двух месяцев;
• гипертонический криз;
• перикардит, эндокардит;
• аневризма, расслоение аорты;
• геморрагический инсульт в анамнезе; геморрагический диатез;
• острый панкреатит;
• тромбоцитопения;
• индивидуальная непереносимость.

• предрасположенность к кровотечениям;
• патологии, провоцирующие кровоточивость органов;
• недостаточность печени, почек;
• артериальная гипертензия;
• беременность;
• диабетическая ретинопатия;
• повреждения головного или спинного мозга в анамнезе;
• тромбоз глубоких вен конечностей;
• переломы;
• ожоги большой площади;
• использование тромболитиков менее месяца назад.

Побочные эффекты

Встречаются крайне редко, но опасны развитием геморрагий, как внешних, так и внутренних (синяки, гематомы). Кроме того, в результате введения фибринолитиков возникают:

• аллергические реакции, кожная сыпь, крапивница;
• спазм бронхов;
• пастозность тканей;
• гипотония, сосудистый коллапс;
• аритмии;
• шок разной этиологии;
• тампонада сердца;
• внутрипеченочное или легочное кровотечение;
• тромбоз и эмболия сосудов;
• кровохарканье;
• кровоточивость слизистых;
• желудочные и кишечные кровотечения;
• примеси крови в рвотных массах, кале, моче.

Алгоритм антитромботической терапии у пациентов с ишемическим инсультом после системного тромболизиса

М.А. ДОМАШЕНКО, к.м.н., М.Ю. МАКСИМОВА, д.м.н., профессор, М.М. ТАНАШЯН, д.м.н., профессор, Научный центр неврологии Российской академии медицинских наук

Работа поддержана Грантом Президента Российской Федерации по государственной поддержке ведущих научных школ РФ НШ-6088.2014.7

Системная тромболитическая терапия пациентов с ишемическим инсультом является эффективным методом лечения у определенной категории больных в течение первых 4,5 ч после появления первых симптомов заболевания. Вместе с тем, согласно протоколу ее проведения, назначение любых антитромботических препаратов в течение первых суток после тромболизиса противопоказано. С другой стороны, по истечении 24 ч после проведения тромболизиса остается необходимость назначения антитромботических препаратов с целью вторичной профилактики инсульта. Нами продемонстрирован собственный опыт применения тромбоцитарных антиагрегантов у больных с ишемическим инсультом после тромболитической терапии.

Стратегическими направлениями лечения ишемического инсульта (ИИ) являются нейропротекция и реперфузия. Под нейропротекцией подразумевают назначение ЛС, способствующих сохранению жизнеспособности нейронов. Несмотря на большое количество экспериментальных работ по поиску и изучению препаратов с нейропротекторной активностью, в настоящее время убедительной доказательной базы в отношении этого подхода к лечению пациентов с ИИ не существует [1]. Вместе с тем второе стратегическое направление терапии острых ишемических нарушений мозгового кровообращения (НМК) – реперфузия, т. е. назначение препаратов, вызывающих растворение тромба, вызвавшего закупорку сосудов головного мозга, или направленных на профилактику повторного тромбообразования, – является не только патогенетически обоснованным, но и подкрепленным доказательной базой рандомизированных контролируемых исследований. Из всего многообразия препаратов, обладающих антитромботическими свойствами, два класса – фибринолитики (альтеплаза) и антиагреганты (ацетилсалициловая кислота) имеют самый высокий уровень доказательности при их назначении в острейшем периоде ишемических НМК.

Внутривенное введение альтеплазы (рекомбинантного тканевого активатора плазминогена, rt-PA) в дозе 0,9 мг/кг в первые 4,5 ч от начала ИИ получило самый высокий уровень доказательности (класс I, уровень А) и рекомендовано к применению как в европейских (ESO, 2008/2009) [1], так и североамериканских (AHA-ASA, 2013) [2] руководствах по ведению пациентов с острым ИИ. Наиболее важным преимуществом данного вида лечения ИИ является улучшение функционального исхода: так, по данным анализа лечения 23 942 пациентов из регистра SITS-MOST, уровень функциональной независимости составил соответственно 57% и 60% для пациентов, которым была проведена терапия rt-PA соответственно в первые 3 ч и в интервале 3–4,5 ч от развития первых симптомов заболевания [3].

Ацетилсалициловая кислота (АСК) является единственным антиагрегантным препаратом, эффективность которого при назначении в остром периоде ИИ подкреплена данными доказательной медицины. Следует отметить, что первый в мировой клинической практике опыт использования малых доз АСК (1 мг на 1 кг веса в сутки) у больных с острой цереброваскулярной патологией, осуществленный в НИИ неврологии РАМН, показал быстрое и стойкое устранение гиперагрегабельности тромбоцитов вследствие почти 3-кратного снижения концентрации тромбоксана А2 в крови вне зависимости от пола больных и вида ишемического НМК [4]. Оценке эффективности терапии АСК при ее назначении в первые 48 ч ИИ посвящено два крупных исследования: IST [5] и CAST [6]. Сопоставление результатов этих двух исследований позволило рекомендовать как можно более раннее назначение АСК при ИИ [1, 2].

Широко применяемые с целью вторичной профилактики атеротромботического инсульта тромбоцитарные антиагреганты клопидогрел и Агренокс (комбинация АСК и дипиридамола замедленного высвобождения) не нашли доказательств своей эффективности в лечении пациентов в острейшем периоде ИИ. Также распространенные в кардиологии подходы лечения острого коронарного синдрома с применением «нагрузочных» доз антиагрегантов, комбинации клопидогрела и АСК в остром периоде ИИ сопряжены с большим риском геморрагических осложнений и не рекомендованы к повседневному применению.

Следует иметь в виду, что при прочих равных условиях применение антиагрегантов (АСК) в остром периоде ИИ не является альтернативой тромболитической терапии. Также не рекомендовано применение АСК в первые 24 ч после проведения тромболизиса [1, 2].

Вместе с тем следует подчеркнуть, что несмотря на доказанную эффективность, тромболизис по своей сути является симптоматической терапией, поскольку субстратом для его назначения является лишь тромб/эмбол, вызвавший окклюзию экстра- или интрацеребральной артерии, в то время как причина тромбообразования (атеросклероз брахиоцефальных артерий с наличием стенозирующей просвет бляшки, кардиальная патология с развитием внутрикамерного или клапанного тромбообразования, протромботическое состояние крови и др.) не устраняется [7]. С этим связана довольно высокая частота развития реокклюзии/ретромбоза экстра- или интрацеребральных артерий в первые сутки после успешно проведенной тромболитической терапии, регистрируемая в среднем у трети пациентов, достигших полного восстановления кровотока (реканализации) на фоне применения rt-PA [8], поскольку, как было сказано выше, назначение как АСК, так и иных антитромботических препаратов в течение первых 24 ч противопоказано.

Следует отметить, что спустя сутки после проведения системного тромболизиса пациентам с ИИ абсолютно показана антитромботическая терапия, прежде всего с позиций вторичной профилактики инсульта. По данным исследования EXPRESS, риск повторного ИИ составляет до 10% в течение первой недели после перенесенного острого ишемического церебрального эпизода. При этом раннее назначение препаратов, направленных на профилактику ИИ, позволяет уменьшить риск повторного инсульта на 80% [9].

Нами обобщен собственный опыт антитромботической терапии у пациентов с ИИ после внутривенной тромболитической терапии rt-PA. В клинике ФГБУ «Научный центр неврологии» РАМН наблюдалось 60 пациентов (18 женщин, 42 мужчины) с острым ИИ, которым, согласно международным рекомендациям [1, 2], была произведена внутривенная тромболитическая терапия препаратом альтеплаза (rt-PA, Актилизе®). Средний возраст обследованных пациентов составил 61 (55, 67) год. Среднее время от момента развития симптоматики до поступления пациентов в стационар (time-to-door) составило 150 (118, 170,5) минут. Среднее время от поступления до начала тромболитической терапии (door-to-needle time) составило 40,5 (30, 60) минут. Средняя оценка выраженности неврологической симптоматики при поступлении составила 14 (10, 17) баллов по шкале NIHSS. Распределение пациентов в соответствии с подтипами ИИ представлено на рисунке 1.

Как видно из рисунка 1, в 41,7% случаев тромболизис был проведен пациентам с кардиоэмболическим ИИ, в 28,3% – с атеротромботическим ИИ, а у 21,7% больных атеротромбоз и кардиогенная тромбоэмболия были двумя установленными этиопатогенетическими факторами развития инсульта.

Исходы инсульта на фоне тромболитической терапии нами оценивались по модифицированной шкале Рэнкина (mRS) спустя 3 мес. после возникновения неврологических нарушений. Благоприятным исходом инсульта считали достижение пациентом оценки 2 и менее баллов по mRS. Подобного результата удалось добиться у 53,3% пациентов (рис. 2). В целом исходы после проведенной тромболитической терапии в группе наблюдавшихся пациентов соответствуют данным международных плацебо-контролируемых исследований, а также данным международного регистра SITS [3, 10, 11].

Реканализация оценивалась нами у всех пациентов с помощью проведения КТ- или МР-ангиографии до и сразу после проведения тромболизиса. Полное восстановление кровотока, по данным ангионейровизуализации, отмечалось у 31 пациента (51,7%).

В течение первых суток после ТЛТ антитромботическая терапия не назначалась, как того требуют отечественные и международные рекомендации по проведению тромболизиса. Учитывая необходимость назначения антитромботической терапии спустя 24 ч после тромболизиса, нами производилась оценка состояния системы гемостаза, включавшая исследование агрегации тромбоцитов и коагулограммы. Исследование агрегации тромбоцитов (под воздействием индукторов – адреналина и АДФ) проводилось по методу G. Born, 1962 [12], усовершенствованному J. O’Brien, 1964 [13], при воздействии АДФ в конечной концентрации 1,2 х 10-6 мМ [АТ-АДФ] и адреналина в концентрации 6,2 х 10-6 мМ [АТ-Адр] на агрегометре Алат 2 (Biola Ltd., Россия). Основные гемостатические показатели исследовались с помощью автоматического коагулометра ACL 9000 (Instrumentation Laboratory, США).

Что такое тромболитики обзор самых эффективных препаратов

В организме человека постоянно происходят химические реакции. Для крови характерны два противоположных процесса: образование и расщепление тромбов. И если нарушаются эти функции, тромбообразование усиливается, а на помощь приходят тромболитики – группа препаратов, отвечающая за расщепления кровяных сгустков.

Препараты тромболитической группы

Тромболитики – средства, которые вводятся внутривенно, чтобы предупредить закупоривание сосуда тромбами. Тромбоз может происходить в венах или артериях, ухудшает работу важнейших органов, может стать причиной многочисленных осложнений, а также летального исхода.

Основная цель приема тромболитических препаратов – растворение тромба, мешающего нормальному кровообращению, или оторвавшемуся на любом участке артерий и вен. Современные препараты помогают даже в экстренных случаях.

Часто пациенты путают тромболитики, антикоагулянты и дезагреганты. Первая группа, как уже было указано, устраняет существующий тромб, а остальные &#8212, препятствуют его образованию, их применяют для профилактики.

Сами тромболитики – это ферменты, которые вводятся в жидком виде в пораженные сосуды. Уже спустя час после приема лекарство активно действует, что помогает решить проблему тромбоза в кратчайшие сроки.

Тромболитические препараты используют только при угрозе жизни и здоровья в условиях стационара и под наблюдением врача.

Основные виды тромболитиков

Изучение тромболитических веществ началось в 1940 году. За почти 80 лет список лекарств достаточно полный, чтобы успешно применять их для лечения тромбозов.

Существует классификация тромболитиков по поколениям:

1. Системные тромболитики – ферменты, которые существуют в природе. Активизируют какой-либо этап фибринолиза, чтобы рассосался тромб. Важным недостатком является то, что стимулируется весь плазмин в крови, а не только в пораженной части сосудов, что может стать причиной кровотечения. Основные компоненты для лекарств первого поколения имеют естественное происхождение, что не исключает вероятности развития аллергических реакций. Препараты этой группы: Стрептокиназа, Урокиназа, Стрептодеказа, Фибринолизин.
2. Фибринселективные тромболитики – первые искусственно выведенные средства: в кишечную палочку с помощью генной инженерии внедрили необходимый генетический код. Эти средства оказывают влияние только не плазминоген, связанный с образовавшимся тромбом, системного эффекта как у препаратов 1 поколения не наблюдается. Лекарства второго поколения: Альтеплаза, Актилизе.
3. Средства третьего поколения (Ретеплаза, Тенектеплаза) действуют дольше, и оказывают более точно направленное действие – улучшается доставка тромболитических веществ к сгустку крови.
4. Следующее поколение – комбинированные препараты (Урокиназа-Плазминоген). Скорость действия у этих веществ гораздо больше, чем у предыдущих поколений, но и у них есть свои недостатки: противопоказания и осложнения от их приема еще недостаточно изучены.
5. Самые современные средства – объединяют в себе свойства лекарственных препаратов от всех предыдущих поколений, сочетают натуральное и растительное сырье в составе.

Тромболитики 4 и 5 поколения сейчас проходят клинические испытания. Разрабатываются препараты в форме таблеток.

Механизм работы лекарств

Когда организм не справляется и не расщепляет образовавшиеся сгустки крови, применяют специальные фармакологические препараты. Фибрин – белок, который отвечает за вязкость крови, при его недостатке происходит нарушение свертываемости крови и частые кровотечения, а при переизбытке – образуются тромбы.

Для фибринолиза (распада фибринового сгустка) требуется фермент плазмин, который постоянно циркулирует в крови, но его может быть не достаточно. Чтобы справиться с тромбом, в вену вводится ферментативный раствор, который стимулирует разрушение скопления клеток фибрина.

Механизм действия тромболитиков основывается на временном увеличении количества плазмина в крови. Существует несколько режимов введения лекарства:

• Инфузия – медленное введение препарата в вену,
• Болюс – быстрое вливание внушительной дозы раствора для немедленной реакции от организма,
• Смешанный способ: сначала быстрое впрыскивание лекарства, а затем медленное введение.

Показания к применению

Разные сферы медицины предполагают применение тромболитиков, чаще всего их назначают при лечении заболеваний, связанных с повышенным образованием тромбов. Препараты подходят для терапии артериальных, венозных и системных видов тромбозов.

Тромболитические препараты должен назначить врач, самостоятельное применение таких средств может принести больше вреда, чем пользы.

Показания для применения тромболитиков:

• Ишемический инсульт,
• Инфаркт миокарда,
• Тромбоэмболия тегких,
• Тромбоз крупных сосудов,
• Образование тромбов в сердце.

Для оценки состояния пациента используют анализы крови, электрокардиограмму или ангиографию.

Противопоказания для использования тромболитических средств

Каждый год ученые пытаются улучшить формулу для тромболитических средств, но главным недостатком остается высокий риск появления кровотечений, которые ухудшают общее состояние здоровья и могут усугубить основное заболевание. Перед приемом препаратов необходимо ознакомиться с рекомендациями, существуют относительные и абсолютные противопоказания. Лечащий врач должен сначала провести исследование крови и ЭКГ, а только после этого выписывать лекарство.

Абсолютные противопоказания, при которых строго запрещено употреблять тромболитики:

• Внутренние кровотечения при назначении препарата,
• Недавно прошедшие (менее 2 недель) полостные операции,
• Травмы внутренних органов, полученные менее 10 дней назад,
• Оперативное вмешательство в области спинного и головного мозга, прошедшее меньше 2 месяцев назад,
• Гипертония,
• Риск появления воспаления в перикарде,
• Аневризма аорты,
• Острый панкреатит,
• Недостаточная свертываемость крови,
• Индивидуальная реакция на препарат,
• Прием антикоагулянтов,
• Острая форма диатеза.

При относительных противопоказаниях врач принимает решение, следует ли пациенту вводить тромболитик, не нанесет ли лекарство больше вреда, чем пользы:

• Болезни, приводящие к кровотечению,
• Изменения в структуре сосудов головного мозга,
• Повышенное артериальное давление (до 180/11),
• Диабетическое поражение сетчатки глаз,
• Тромбофлебит,
• Тяжелые патологии почек, печени и желчного пузыря,
• Травмы головы и позвоночного столба,
• Серьезные ожоги,
• Сложные переломы конечностей,
• Кровотечения в желудке или кишечнике.

Лекарства тромболитики быстро выводятся из организма, поэтому случаи передозировки встречаются очень редко. Они характеризуются обильными кровотечениями, снижением свертываемости крови, из-за чего может потребоваться переливание донорской крови.

Тромболитики разных поколений и их характеристики

Рассмотрим список наиболее известных и часто применяемых препаратов:

• Стрептокиназа – препарат первого поколения, выпускаемый в форме порошка для приготовления раствора. Лекарство используется только в больничных условиях, растворяет тромбы, улучшает работу левого сердечного желудочка.

К побочным эффектам относятся: аллергия, нарушения сердечного ритма, снижение артериального давления, головные боли, возможно появление внутренних кровотечений,

• Проурокиназа относится к тромболитикам второго поколения. Содержит выведенный фибрин, который активирует выработку плазмогена. Вероятность кровоизлияний меньше, чем у препаратов предыдущей фазы. Побочных эффектов заметно меньше: аритмия ли тахикардия, аллергическая реакция,
• Ланотеплаза – средство полученное с помощью генной инженерии. Препарат эффективен в течение 3 часов с момента закупорки сосуда, активно разрушает тромб. При введении этого лекарства аллергии не наблюдалось, в редких случаях были зафиксированы внутренние кровотечения средней тяжести.

Тромболитическая терапия помогает при острых тромбозах и может даже спасти пациенту жизнь. Средства выпускают в виде жидкости для внутривенного введения, которая может содержать компоненты натурального или синтетического происхождения. Однако самостоятельно принимать лекарства от тромбов, подбирать аналоги, увеличивать или снижать дозировку назначенных препаратов строго запрещено. У этих средств имеется множество противопоказаний, поэтому решение о лечении тромболитиками должен принимать врач после тщательного обследования, постановки окончательного диагноза и с учетом индивидуальных особенностей пациента.

Препарат для борьбы с тромбозом на основе магнитных наночастиц успешно прошел доклинические испытания

Тромболитик на основе частиц магнетита, разработанный в Университете ИТМО, прошел испытания на животных. Доклинические исследования, проведенные в рамках проекта «ФАРМА 2020» показали высокую эффективность препарата и отсутствие побочных эффектов. Время рассасывания тромба новым препаратом сократилось в 20 раз. Диапазон допустимых концентраций препарата оказался очень высок, а минимальная доза активного вещества, необходимая для достижения эффекта, оказалась примерно на два порядка ниже, чем при введении обычных препаратов. Результаты опубликованы в журнале Applied Materials & Interfaces.

Сотрудник лаборатории SCAMT Университета ИТМО Артур Прилепский

Заболевания, вызванные тромбозом, по-прежнему остаются лидирующей причиной смертей. Сегодня существует два способа лечения тромбоза: либо хирургический, когда проводится сложная операция с высоким риском осложнений, либо медикаментозный с использованием тромболитиков. Тромболитики как метод лечения появились примерно 40 лет назад, но до сих пор не получили широкого применения из-за побочных эффектов, которые возникают при их системном введении. Чтобы избежать этих эффектов, действие тромболитиков необходимо локализовать, то есть доставить лекарство к тромбу. Это можно сделать, например, с помощью магнитных наночастиц.

Исследователи из Университета ИТМО занимаются разработкой тромболитиков на основе наночастиц магнетита, покрытых гепарином и урокиназой. Магнетит — биосовместимый оксид железа с ярко выраженными магнитными свойствами. Перемещением частиц магнетита можно управлять при помощи магнитного поля. Урокиназа — это тромболитик первого поколения с простыми молекулами и доступной стоимостью, который при этом не уступает в эффективности более новым препаратам. После введения наночастиц с урокиназой в кровь их можно при помощи магнитного поля направить к месту образования тромба. Когда тромб разрушен, магнитное поле отключается, и наночастицы перераспределяются в печень и селезенку, откуда постепенно выводятся.

«Мы изначально ориентировались на простые и недорогие вещества, чтобы итоговый препарат получился доступным. Поскольку урокиназа и магнетит заряжены одинаково, без линкера нам было бы не обойтись. А гепарин — это антикоагулянт, который часто применяется вместе с тромболитиками, чтобы разжижать кровь. Обычно гепарин ингибирует урокиназу, но нам удалось составить препарат так, чтобы избежать этого эффекта. Доклинические испытания показали, что нам также удалось добиться высокой эффективности препарата и минимизировать побочные эффекты», — комментирует Артур Прилепский, сотрудник лаборатории SCAMT университета ИТМО.

Доклинические исследования, которые успешно прошел новый препарат, включали в себя проверку больших доз препарата на токсичность, тесты на аллергенность, мутагенность и иммунотоксическое действие. Никаких побочных эффектов в экспериментах на животных выявлено не было. При этом диапазон допустимых концентраций препарата оказался очень высок, а минимальная доза урокиназы, необходимая для достижения эффекта, оказалась примерно на два порядка ниже, чем при введении обычной урокиназы. А время рассасывания тромба сократилось в 20 раз.

Анна Фахардо

«Доклинические испытания проводились в рамках проекта «Фарма 2020». Проект включал в себя три этапа на два года, в ходе которых был оптимизирован синтез лекарственного средства, подробно исследованы химические характеристики, разработана система контроля качества ЛС, проведены доклинические исследования эффективности и безопасности», — отметила Анна Фахардо, сотрудник лаборатории SCAMT Университета ИТМО.

Ссылка: Urokinase-Conjugated Magnetite Nanoparticles as a Promising Drug Delivery System for Targeted Thrombolysis: Synthesis and Preclinical Evaluation Artur Prilepskii et al. ACS Appl. Mater. Interfaces