Тромболизис суть области применения препараты показания осложнения

Алгоритм антитромботической терапии у пациентов с ишемическим инсультом после системного тромболизиса

М.А. ДОМАШЕНКО, к.м.н., М.Ю. МАКСИМОВА, д.м.н., профессор, М.М. ТАНАШЯН, д.м.н., профессор, Научный центр неврологии Российской академии медицинских наук

Работа поддержана Грантом Президента Российской Федерации по государственной поддержке ведущих научных школ РФ НШ-6088.2014.7

Системная тромболитическая терапия пациентов с ишемическим инсультом является эффективным методом лечения у определенной категории больных в течение первых 4,5 ч после появления первых симптомов заболевания. Вместе с тем, согласно протоколу ее проведения, назначение любых антитромботических препаратов в течение первых суток после тромболизиса противопоказано. С другой стороны, по истечении 24 ч после проведения тромболизиса остается необходимость назначения антитромботических препаратов с целью вторичной профилактики инсульта. Нами продемонстрирован собственный опыт применения тромбоцитарных антиагрегантов у больных с ишемическим инсультом после тромболитической терапии.

Стратегическими направлениями лечения ишемического инсульта (ИИ) являются нейропротекция и реперфузия. Под нейропротекцией подразумевают назначение ЛС, способствующих сохранению жизнеспособности нейронов. Несмотря на большое количество экспериментальных работ по поиску и изучению препаратов с нейропротекторной активностью, в настоящее время убедительной доказательной базы в отношении этого подхода к лечению пациентов с ИИ не существует [1]. Вместе с тем второе стратегическое направление терапии острых ишемических нарушений мозгового кровообращения (НМК) – реперфузия, т. е. назначение препаратов, вызывающих растворение тромба, вызвавшего закупорку сосудов головного мозга, или направленных на профилактику повторного тромбообразования, – является не только патогенетически обоснованным, но и подкрепленным доказательной базой рандомизированных контролируемых исследований. Из всего многообразия препаратов, обладающих антитромботическими свойствами, два класса – фибринолитики (альтеплаза) и антиагреганты (ацетилсалициловая кислота) имеют самый высокий уровень доказательности при их назначении в острейшем периоде ишемических НМК.

Внутривенное введение альтеплазы (рекомбинантного тканевого активатора плазминогена, rt-PA) в дозе 0,9 мг/кг в первые 4,5 ч от начала ИИ получило самый высокий уровень доказательности (класс I, уровень А) и рекомендовано к применению как в европейских (ESO, 2008/2009) [1], так и североамериканских (AHA-ASA, 2013) [2] руководствах по ведению пациентов с острым ИИ. Наиболее важным преимуществом данного вида лечения ИИ является улучшение функционального исхода: так, по данным анализа лечения 23 942 пациентов из регистра SITS-MOST, уровень функциональной независимости составил соответственно 57% и 60% для пациентов, которым была проведена терапия rt-PA соответственно в первые 3 ч и в интервале 3–4,5 ч от развития первых симптомов заболевания [3].

Ацетилсалициловая кислота (АСК) является единственным антиагрегантным препаратом, эффективность которого при назначении в остром периоде ИИ подкреплена данными доказательной медицины. Следует отметить, что первый в мировой клинической практике опыт использования малых доз АСК (1 мг на 1 кг веса в сутки) у больных с острой цереброваскулярной патологией, осуществленный в НИИ неврологии РАМН, показал быстрое и стойкое устранение гиперагрегабельности тромбоцитов вследствие почти 3-кратного снижения концентрации тромбоксана А2 в крови вне зависимости от пола больных и вида ишемического НМК [4]. Оценке эффективности терапии АСК при ее назначении в первые 48 ч ИИ посвящено два крупных исследования: IST [5] и CAST [6]. Сопоставление результатов этих двух исследований позволило рекомендовать как можно более раннее назначение АСК при ИИ [1, 2].

Широко применяемые с целью вторичной профилактики атеротромботического инсульта тромбоцитарные антиагреганты клопидогрел и Агренокс (комбинация АСК и дипиридамола замедленного высвобождения) не нашли доказательств своей эффективности в лечении пациентов в острейшем периоде ИИ. Также распространенные в кардиологии подходы лечения острого коронарного синдрома с применением «нагрузочных» доз антиагрегантов, комбинации клопидогрела и АСК в остром периоде ИИ сопряжены с большим риском геморрагических осложнений и не рекомендованы к повседневному применению.

Следует иметь в виду, что при прочих равных условиях применение антиагрегантов (АСК) в остром периоде ИИ не является альтернативой тромболитической терапии. Также не рекомендовано применение АСК в первые 24 ч после проведения тромболизиса [1, 2].

Вместе с тем следует подчеркнуть, что несмотря на доказанную эффективность, тромболизис по своей сути является симптоматической терапией, поскольку субстратом для его назначения является лишь тромб/эмбол, вызвавший окклюзию экстра- или интрацеребральной артерии, в то время как причина тромбообразования (атеросклероз брахиоцефальных артерий с наличием стенозирующей просвет бляшки, кардиальная патология с развитием внутрикамерного или клапанного тромбообразования, протромботическое состояние крови и др.) не устраняется [7]. С этим связана довольно высокая частота развития реокклюзии/ретромбоза экстра- или интрацеребральных артерий в первые сутки после успешно проведенной тромболитической терапии, регистрируемая в среднем у трети пациентов, достигших полного восстановления кровотока (реканализации) на фоне применения rt-PA [8], поскольку, как было сказано выше, назначение как АСК, так и иных антитромботических препаратов в течение первых 24 ч противопоказано.

Следует отметить, что спустя сутки после проведения системного тромболизиса пациентам с ИИ абсолютно показана антитромботическая терапия, прежде всего с позиций вторичной профилактики инсульта. По данным исследования EXPRESS, риск повторного ИИ составляет до 10% в течение первой недели после перенесенного острого ишемического церебрального эпизода. При этом раннее назначение препаратов, направленных на профилактику ИИ, позволяет уменьшить риск повторного инсульта на 80% [9].

Нами обобщен собственный опыт антитромботической терапии у пациентов с ИИ после внутривенной тромболитической терапии rt-PA. В клинике ФГБУ «Научный центр неврологии» РАМН наблюдалось 60 пациентов (18 женщин, 42 мужчины) с острым ИИ, которым, согласно международным рекомендациям [1, 2], была произведена внутривенная тромболитическая терапия препаратом альтеплаза (rt-PA, Актилизе®). Средний возраст обследованных пациентов составил 61 (55, 67) год. Среднее время от момента развития симптоматики до поступления пациентов в стационар (time-to-door) составило 150 (118, 170,5) минут. Среднее время от поступления до начала тромболитической терапии (door-to-needle time) составило 40,5 (30, 60) минут. Средняя оценка выраженности неврологической симптоматики при поступлении составила 14 (10, 17) баллов по шкале NIHSS. Распределение пациентов в соответствии с подтипами ИИ представлено на рисунке 1.

Как видно из рисунка 1, в 41,7% случаев тромболизис был проведен пациентам с кардиоэмболическим ИИ, в 28,3% – с атеротромботическим ИИ, а у 21,7% больных атеротромбоз и кардиогенная тромбоэмболия были двумя установленными этиопатогенетическими факторами развития инсульта.

Исходы инсульта на фоне тромболитической терапии нами оценивались по модифицированной шкале Рэнкина (mRS) спустя 3 мес. после возникновения неврологических нарушений. Благоприятным исходом инсульта считали достижение пациентом оценки 2 и менее баллов по mRS. Подобного результата удалось добиться у 53,3% пациентов (рис. 2). В целом исходы после проведенной тромболитической терапии в группе наблюдавшихся пациентов соответствуют данным международных плацебо-контролируемых исследований, а также данным международного регистра SITS [3, 10, 11].

Реканализация оценивалась нами у всех пациентов с помощью проведения КТ- или МР-ангиографии до и сразу после проведения тромболизиса. Полное восстановление кровотока, по данным ангионейровизуализации, отмечалось у 31 пациента (51,7%).

В течение первых суток после ТЛТ антитромботическая терапия не назначалась, как того требуют отечественные и международные рекомендации по проведению тромболизиса. Учитывая необходимость назначения антитромботической терапии спустя 24 ч после тромболизиса, нами производилась оценка состояния системы гемостаза, включавшая исследование агрегации тромбоцитов и коагулограммы. Исследование агрегации тромбоцитов (под воздействием индукторов – адреналина и АДФ) проводилось по методу G. Born, 1962 [12], усовершенствованному J. O’Brien, 1964 [13], при воздействии АДФ в конечной концентрации 1,2 х 10-6 мМ [АТ-АДФ] и адреналина в концентрации 6,2 х 10-6 мМ [АТ-Адр] на агрегометре Алат 2 (Biola Ltd., Россия). Основные гемостатические показатели исследовались с помощью автоматического коагулометра ACL 9000 (Instrumentation Laboratory, США).

Что такое тромболизис и как его проводят

Тромболизис при ишемическом инсульте – это процесс устранения тромбов при помощи особых медицинских препаратов. Помимо этого, процедура помогает восстановить функционирование кровотока по сосуду, который был заведомо заблокирован кровавым сгустком.

Разновидности и методики

Исходя из того, в какой момент начинается лечение при помощи тромболизиса, способы осуществления подразделяют на два типа:

1. Селективный тромболизис. Процедура происходит в первые шесть часов.
2. Неселективный тип. Проводится в первые три часа после того, как происходит нарушение работы гемодинамики.

По типу доступа к месту нахождения кровавого сгустка процедура подразделяется на два таких вида, как:

• Системный тромболизис. В таком случае медикаменты, обладающие тромболитическим воздействием, попадают в организм при помощи внутривенного воздействия. Нет необходимости в уточнении конкретной локализации сгустка крови.
• Локальный тромболизис. Препараты помещаются предельно близко к месту положения тромба.

Какие препараты обладают действием

Тромболитики, которые используют медицинские работники, из года в год совершенствуются. Они подразделяются на четыре типа по способу воздействия на организм:

Натуральные ферменты природного происхождения. Такие тромболитики ещё называют системными. Они назначаются соответственно при системной терапии. К ним подразделяют Стрептокиназу, Стрептокиназу, Урокиназу. Они обладают воздействием, направленным на возобновление процесса фибринолиза, способны трансформировать плазминоген в плазмины.

Стоит отметить, что такое действие не оканчивается на тромбе. Помимо этого, может появиться аллергия, так как основой материала является гемолитический стрептококк (если речь идёт о стрептокиназах). Поэтому такие препараты имеют ограничения в использовании.

Средства генной инженерии и биотехнологические препараты. Второе их название – фибрин селективные. К ним относят Альтеплазу и Актилиз. Они селективно возобновляют работу фибриногена в тромбах и их тканях. Не имеют общего воздействия.

Усовершенствованная разновидность, обладающие избирательным и пролонгированным воздействием. К ним относят Ретеплазу, Ланотелеплазу.

Медикаменты комбинированного типа. К ним относится Плазминоген и Урокиназа.

К сожалению, нельзя точно определить, какие препараты воздействуют лучше. Одной из наиболее изученных и проанализированных групп является та, что включает в себя средства генной инженерии. Прочие группы отличаются узконаправленным действием для конкретных случаев.

Однако исходя из скорости лизиса, они обладают наибольшей скоростью, нежели препараты натурального происхождения. Врачи относятся к ним с особой осторожностью, так как они вызывают множественные осложнения.

Показания

Поговорим об общих показаниях к проведению тромболизиса. Они объединены различной патологией сосудов с образованием тромбов, которые приводят к изменению внутренних органов. Для того чтобы сохранить жизнь больного наиболее важными являются такие диагнозы, как:

• острый инфаркт;
• тромбоэмболия;
• инсульт ишемического типа;
• блокировка шунта;
• тромбоэмболия.

Для того чтобы начать тромболизис при инфаркте миокарда на том этапе, когда пациент ещё не помещён в стационар существует лишь одно решение – если есть необходимость в долгой транспортировке больного.

• Во время инфаркта обращают внимание на такие симптомы, как:
  Боль, которая продолжается больше, чем тридцать минут.
• Блокада пучка Гиса с левой стороны.
• Проявления инфаркта на ЭКГ.
• Проблемы лёгочной артерии и давления в ней.

Ишемический инсульт отличается:

• Клинической симптоматикой в виде парезов, параличей, проблем со зрением и речью.
• Симптоматика неврологического типа, что определяется неврологом.
• Нет реагирования организма на попадание в него препаратов, которые расширяют сосуды.

Исходя из инструкции, можно сделать вывод, что пациенты при ТЭЛА и повышенном риском смерти имеют обязательное показание к тромболизису, несмотря на то, что, по сути, процедура противопоказана. Речь идёт о таких ситуациях, как кровотечение желудочно-кишечное, недавние операции, проведённые в течение трёх недель.

Противопоказания

После того как происходит растворение кровяных сгустков может начаться новое желудочное кровотечение, маточное кровотечение и прочие выделения крови, которые случались у пациента в течение последних полугода.

• Обострение болезней, которые выражаются наличием выделения крови.
• Недавно перенесённые хирургические вмешательства.
• Последствие от мероприятий реанимационного типа в течение последних шести месяцев.
• Травмы черепа сроком давности до двух недель.
• Проблемы со свёртываемостью крови.
• Гипертония артериального характера.
• Употребления антикоагулянтов.
• Активная желудочная язва.
• Хронические болезни, оказывающие воздействие на распространение излияний крови (панкреатит, аортная аневризма, недоброкачественные опухоли).

Противопоказания к тромболизису по такому критерию, как возраст, у тромболизиса отсутствуют. Однако существует верхняя предельная отметка, которая равняется 75 годам.

Если у пациента есть аллергия на предложенные препараты, то это служит поводом для полного отказа от тромболизиса. Особые противопоказания к проведению присутствуют при ТЭЛА.

Как делать?

Методика проводится двумя путями: локально и системно. Тромболизис при инсульте системного типа отличается тем, что лекарство применяется даже в том случае, когда нет точных данных о месте расположения кровавого сгустка.

Вместе с кровотоком медикамент распространяется по всему организму и растворяет тромб в любой точке. Но в такой ситуации необходимо использовать обильную дозировку препарата, что добавляет нагрузки на систему тока крови.

При локальной методике препараты вводят в область локализации сгустка крови. Подача препарата происходит через катетер.

Плюс такого метода – низкая инвазивность, можно применять даже при наличии сложных хронических недугов у пациента.

По международным нормам продолжительность времени от момента поступления пациента в больницу до введения медикамента должна равняться одному часу.

Это самое длительное время, которым располагают медики на диагностирование и консультирование. Только при слаженной работе, врачи могут уложиться в такой срок.
Медики должны соблюдать такие правила лечения, как:

• При необходимости больному ставится катетер мочевого типа либо зонд. Эта процедура осуществляется до тромболизиса. Так как применение медикаментов любое травмирование слизистой оболочки может привести к усилению кровотечений.
• Не стоит проводить процедуру введения инъекций внутримышечного характера.
• Нельзя использовать катетер для крупных вен в первый двадцать четыре часа после процедуры.
  Такие нормы одинаковы как при ТЭЛА, так и при инсультах и инфарктах.

Препарат обладает собственной оптимальной дозой, которая высчитывается исходя из веса больного. Обычно струйным методом вводят порядка десяти процентов от всей дозы, далее, капельным путём остатки лекарства в течение одного часа.

Не стоит использовать прочие препараты вместе с тромболизисом. Иногда рекомендуют назначать дыхание при помощи увлажнённой кислородной смеси.

Мониторный контроль пациента осуществляется в течение суток. У больного контролируют такие показатели, как:

• давление артериальное;
• пульс и дыхание, их частота;
• температура тела.

Вероятные осложнения

Тромболитическая терапия при ишемическом инсульте, инфаркте миокарда и при ТЭЛА даёт некоторые осложнения, предлагаем вам перечень самых распространённых из них:

• Интенсивные кровотечения, во время которых существенно снижается уровень гемоглобина и тромбоцитов.
• Мелкие кровотечения, например, из дёсен или возле раны, которая находится на месте введения катетера.
• Повышенная температура тела, дрожь в теле.
• Гипотония – снижение давления. Причиной является воздействие Стрептокиназы.
• Может появиться сыпь на кожи. Если случай является тяжёлым, то назначат кортикостероиды.
  Исходя из вероятных осложнений, можно установить чёткие противопоказания для тромболизиса.

Оценка эффективности лечения

Результат и эффективность после лечения при помощи тромболизиса оценивают исходя из результатов МРТ и КТ мозга человека, если речь идёт об инсульте. После инфаркта необходимо провести коронарограмму и узнать о силе боли – она должна понизиться.

Коронарография осуществляется спустя полтора часа после тромболизиса. Она даёт возможность неспешного восстановления пропускной способности сосуда через сгусток крови. Образование тромба при этом продолжается, но стоит отметить, что идёт и распад.

Медики разработали шкалу степени эффективности лечения:

0 – контрасты не могут пройти через место, заблокированное сгустком крови.
1 – контрасты скупо проникают через тромбы.
2 – появляется медленный, но заметный поток крови.
3 – сосудистое русло полностью заполнено кровью, проходимость сосуда восстановлена.

Теперь вы знаете о том, что такое тромболизис. Проблема тромболитического лечения является одной из преобладающих проблем в сфере современного здравоохранения.

Однако, проведение такой процедуры даже с учётом ограниченных условий даёт возможность понизить смертность от инфарктов на пятьдесят процентов (при учёте оказания терапии в первый час).

При оказании лечения в первые три часа, вероятность летального исхода снижается на двадцать пять процентов. Именно поэтому ведущие медицинские исследователи со всего мира озадачены разработкой таблетированного препарата, который можно было бы использовать в домашних условиях.